记忆形成的三个步骤,仇子龙:认识大脑的历程

大脑,这个人体最神秘的器官,数千年来一直是先哲们最痴迷的话题之一。进入21世纪后,脑科学以及与之相关的人工智能和脑机接口技术不仅是当下最前沿的科学领域,也是最有可能彻底改变人类社会未来的科学和技术。那么,数千年来人类对大脑的认识经历了怎样的历程?以前的经验教训又是否能让我们更准确和全面地认识大脑?针对这些话题,马修·科布教授在这本《大脑传》中做了细致的介绍和阐释,这是近年来不可多得的一本脑科学研究史佳作。

在这部巨著里,科布教授讲述了在历史的长河中,从古代先贤到当今的科学家,人类是怎样一步步揭开大脑的神秘面纱的。在此我从一名脑科学研究者的角度出发,简单勾勒一下这本书中描述的历史脉络,并讨论一下脑科学研究发展所面临的挑战。

脑科学研究的历史脉络:从上古到今天

沿着本书中的时间线,按照脑科学发现的相对重要程度划分,我认为脑科学研究大致可以分为四个历史阶段:蒙昧时代(16世纪前)、启蒙时代(17到19世纪)、近现代(20世纪),以及当代(21世纪)。

在蒙昧时代,科学家与智者们无法通过观察得知大脑的真正功能。比如,古希腊的亚里士多德认为,心脏才是产生感觉与情绪的器官,大脑看上去远不如时刻跳动的心脏更有活力,不是吗?中国古代的先贤也持类似的观点,所以我们才会有“伤心”“心碎”等描述情绪的词语。单纯根据我们的直观感受,情绪波动的时候心脏的跳动好像确实会发生相应的改变,所以得出这种结论并不奇怪。

公元162年左右,古罗马的盖伦提出了一个有关大脑的惊世骇俗的假说。在动物身上开展了一系列的实验后,他提出大脑——而不是心脏——很有可能才是产生思想的地方。盖伦提出了一个无比玄乎的概念“精气”(pneuma),认为大脑产生的这种看不见摸不着的气体能在神经中流动,进而控制全身的运动。今天来看,这种“精气”的运作方式一定程度上就像一种非常朴素的电传导模型。1543年,两部影响深远的科学巨著出版。一部是尼古拉·哥白尼的《天体运行论》,另一部则是安德烈·维萨里的医学巨著《人体构造论》。在《人体构造论》中,维萨里惟妙惟肖地绘制了大脑的结构并否定了盖伦“精气”的观点。

进入启蒙时代后,先哲笛卡儿经过富有远见的思考,认为盖伦是对的:大脑里确实有可以快速移动的“精气”,这些“精气”控制着人体的运动和各种思考。今天看来,这甚至可以看作是大脑反射弧的一个雏形。但大脑的科学基础究竟是什么呢?

17至18世纪最伟大的科学进展是牛顿引领的物理学革命,科学家刚刚开始认识到庞大星球之间的神秘引力。而揭开大脑神秘面纱的,却是对自然界中另外一种力量——电的研究。

到18世纪末,路易吉·伽伐尼、亚历山德罗·伏打等意大利科学家率先揭示了生物体中电的奇妙力量,他们甚至可以利用电让青蛙的肢体收缩。古老的“精气”终于被找到了,那就是生物电。类似于伏打电池这样的发明也让人类开始能够操纵简单的生物电,甚至可以用微弱的电流刺激动物的大脑,观察大脑被刺激后怎样让四肢发生运动。

除了生物电的革命性发现外,许多脑科学教科书与科普书还会提及19世纪的颅相学研究。颅相学的说法现在看上去十分荒诞不经,其主要观点是,既然大脑是控制行为甚至性格和智力的重要器官,那大脑的结构必定会被包裹大脑的头骨所反映,因此如果想知道一个人的性格乃至智力,摸摸脑袋或许就能判断了。

这个启蒙时代的奇谈怪论从未成为学界的主流,但我此处希望谈一谈的是这个学说中涉及的另一个问题:性格与智力是先天决定的还是后天决定的?

据说拿破仑对颅相学嗤之以鼻,是因为他自己的经历:一个人的性格和智力难道不都是后天努力学习与奋斗形成的吗?拿破仑自己出生于一个破落贵族之家,从一名炮兵军官奋斗至法兰西皇帝,这难道不是后天努力的结果吗?怎么可能通过摸摸一个人的头骨就判定出他的人生走向呢?可以想象,在努力改造社会成为社会主流的19世纪后半叶,颅相学很快就被扫进了历史的故纸堆。

其实从科学的角度看,颅相学也并非一无是处。大脑的某种功能由特别的区域来控制,这一观点后来被发现其实是能找到证据支持的。1865年,通过对一系列语言障碍病人的研究,法国医生保罗·布罗卡发现,一旦大脑左额叶的一个区域受损,人的语言功能就会被严重破坏。这个区域后来被以布罗卡的名字命名,称为布罗卡区(Broca’s area),并被证明是大脑中分管语言的区域。

在启蒙时代的两三百年时间里,科学家建立起了包括生物电、功能分区等在内的一系列关于大脑的基本知识框架。而大脑研究真正成为科学的一个分支要等到19世纪末了,至此脑科学研究也进入了近现代的阶段。

某个学科成为真正的科学分支的标志,是这个学科拥有了一系列可以被广泛使用并推广的研究手段,这样一个科学家的发现就很容易被其他科学家重复验证并推进。当然,研究技术的成熟只是一个必要条件,科学的真正进步常常是我们所说的“范式革命”。在其著作《科学革命的结构》中,科学家、哲学家托马斯·库恩阐述了范式革命的过程。用通俗的话说,就是看待问题的角度改变了。再通俗一点就是,真正革命性的科学发现不可以被旧的范式“预测”出来。比如,从牛顿的经典物理学无法预测出爱因斯坦的相对论,从爱因斯坦的相对论也无法推测出量子物理学理论。让我们来看看脑科学的范式革命是如何发生的。

现代脑科学第一个革命性的发现,是20世纪初西班牙神经解剖学家圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔提出的神经元学说。大脑的结构究竟是怎么样的?虽然细胞学说已经被广为接受,但大脑中是否也有细胞?发明了一种神奇染色方法的意大利科学家卡米洛·高尔基在对大脑做了一番染色后指出,大脑里没有单个的细胞,而是无数细胞连接起来的群体。但卡哈尔用这种以高尔基的名字命名的“高尔基染色法”对动物大脑染色后却惊奇地发现,大脑里的每一个细胞都是独立存在的。对无数生物的大脑做了难以计数的染色后,他系统性的阐释了大脑内的细胞不仅独立存在,相互之间的连接枢纽还是一个非常特化的结构,也就是后来被发现的突触(synapse)。

谢天谢地全世界的科学家没有被高尔基误导,卡哈尔的神经元学说让脑科学的研究真正进入了快车道。尽管从细胞学说出发,好像也能“推测”出大脑中应该有细胞,但由于纠正了大脑里的细胞是连通的这一错误学说,并绘制出令今人仍然叹为观止的大脑细胞染色图,卡哈尔一直被现代脑科学工作者奉为祖师爷。

大脑的结构基础差不多搞明白了,那这如梦似幻的“精气”——生物电究竟是如何在大脑细胞(神经元)中产生并传输信号的呢?至今难忘当我在学生时代读到神经生物学教科书的这一部分,也就是著名的霍奇金–赫胥黎传导模型(Hodgkin-Huxley model)时,那种震撼的感觉。

尽管自第二次工业革命起人类就已经可以成功生产并使用电能,但一直到20世纪中叶,科学家对神经元之间的电传导规律仍然一无所知。主要的原因可能是,生物电本身就非常微弱,必须用精密的仪器才能够检测。研究对象的选择也很重要,哺乳类动物的大脑被包裹在坚硬的头骨内,如果要对神经元进行电记录,必须先通过脑外科手术去除头骨,在这之后纤细的电极还需要充分接触到很细的神经纤维。20世纪上半叶的技术还很难完成后者这样的操作。那怎么办呢?

两位英国的科学家艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎巧妙地使用一种乌贼发现了电传导的规律。他们选择枪乌贼的巨轴突系统作为研究对象,这样电极可以轻松地接触到神经纤维进行记录。在对枪乌贼细胞的放电情况进行仔细测量后,霍奇金和赫胥黎发现细胞放电的规律可以用一个简洁优美的方程式来解释,这就是著名的霍奇金–赫胥黎方程。这个方程式解释了神经元放电的基本规律。这个真正革命性的发现揭示了神经元放电的原理,基本上就是钠、钾离子的跨膜流动。这个发现同时也表明,生物学过程的底层规律仍然是物理学原理。自这个发现起,神经生理学作为一门新兴的学科,正式走进了科学的殿堂。

除了以上内容外,20世纪一系列有关脑的重大发现——如查尔斯·谢灵顿提出的突触概念、大脑中的神经化学概念等——《大脑传》都一一做了精彩的描述。大脑中细胞间通过化学物质(也就是所谓的神经递质)来传导信息的发现,开辟了一个新的领域——神经化学。其中最为人所知的是有关成瘾的一系列神经化学发现,比如对多巴胺、阿片受体等的研究。但随着脑科学研究的深入,科学家逐渐认识到,大脑中的化学物质只是细胞间通讯的媒介,更重要的是细胞之间的通讯网络是如何工作的,这些都属于当代脑科学研究中的神经环路研究。

在20世纪的脑科学研究中,还有一个非常重要的分支,《大脑传》中的描写也很有趣,那就是试图运用机器来模拟并接近人类的智能。这个领域的先驱的思考推动了电子计算机的诞生。科学家一直希望用计算机来模拟大脑的工作过程,然而模拟脑的一系列努力在半个多世纪的时间里一直雷声大雨点小,进展缓慢。一直到21世纪发端,机器学习算法的横空出世,以及不断增长的计算机算力在某些领域开始与人类的智能相匹敌,人工智能时代终于到来了。

在了解了大脑的基本结构、细胞组成、电活动的工作原理并拥有不断增强的计算机算力后,接下来要做的就是展开探索大脑最重要奥秘的攻坚战了。当代脑科学研究(21世纪)的很大一部分,就在致力于探索这些问题。

即使你不是专业人士,如果问你脑研究领域最重要的研究有哪些,估计你也能答个八九不离十:记忆是怎么形成并存储的?情感是怎么产生的?意识是怎么让我们与众不同的?等等。

确实,大脑研究皇冠上最耀眼的明珠就是这些高级认知功能的原理。坦白地说,对于这些问题,我们目前还没有令所有人满意的答案。我们都在期待真正“革命性”发现的到来。

《大脑传》的第三部分触及到了一部分这些内容,但可能因为这方面的进展太过迅猛,我个人认为书对这部分的描述略有缺憾,我在此处略做补充。

真正第一次揭示认知功能原理的革命性脑科学研究,我认为是西摩·本泽(Seymour Benzer)在20世纪后半叶开展的果蝇遗传学实验。他在果蝇这种易于繁殖与观察的实验动物中诱导随机的基因突变,再观察果蝇的哪些行为被基因突变所改变,进而一下子追溯到了行为的最底层——基因的层面。使用这种方法,本泽找到了控制生物节律的基因以及学习记忆的基因。我认为这些研究是真正革命性的,尽管距现在已经有超过半个世纪的时间,但仍然可以被称为当代的脑科学研究成果,因为迄今许多研究仍然没有走出本泽的研究范式。

但要研究清楚某一个基因具体是如何影响某种复杂行为的,基因和行为之间显然还有巨大的鸿沟和空白。在试图填补这些空白的当代脑科学研究中,最热门的领域之一就是研究大脑的某个脑区或者神经元之间的连接会怎样影响某种特定的行为(例如学习与记忆、成瘾、恐惧、开心与愉悦)。虽然研究进行得热火朝天,但这个领域里不断涌现的最新发现并没有带来“范式革命”级的突破。科学家们打趣地说,现在的研究基本上都有“套路”,无非是脑区甲的细胞A与脑区乙的细胞B形成连接,一起调节了行为C,如此种种。汗牛充栋的研究绝大部分都可以被这样“预测”出来,那么真正“革命性”的发现在哪儿呢?

其实科学家们自己也很清楚,目前对于单个脑区的研究非常有局限性。我们在进行某个复杂行为的时候,大脑中不可能只有一个脑区的某些细胞在放电,一定是许多脑区中的许多细胞在配合默契地放电。因此,只盯着一个地方研究,只会是管中窥豹。面对这样的问题,脑科学研究领域已经发展出了一系列最新的技术,其中一种叫作神经像素(neuropixel),这是一种用无数的纤细电极同时对小鼠大脑的多个脑区进行电记录的神奇方法。有了这种方法,我们也许就可以对产生复杂行为的大脑电活动情况有更全面的认识。

当然,最大的问题可能还不是实验方法的革命。目前绝大多数脑科学研究都依赖于某种实验动物,最常用的哺乳类动物是实验小鼠。科学家能够用遗传学手段对小鼠的基因进行定点剔除和标记,甚至可以准确地跟踪某一类神经元。但我们始终不能忘记,早在7 500万年前,啮齿类动物在进化树上就已经与人类的祖先分道扬镳了。我们很难在小鼠身上再现人类的复杂情感与高等的认知行为(比如意识)。

不仅如此,在小鼠中也很难建立人类脑疾病的模型。当在小鼠大脑中尝试诱导人类的脑疾病时,很多情况下都不会产生与人类病患类似的病理症状。那么我们在小鼠研究中得到的脑科学知识,能够真正反映人脑中发生的情况吗?可能还不够。因此脑科学研究还需要人类的近亲——非人灵长类的参与。要想真正揭开人脑的奥秘,科学家需要将不断涌现的新技术应用到超越啮齿类的动物模型上。

未来脑科学的挑战:结构和功能

当我们回顾脑研究数千年的发展史时,首先感叹的是科学的发展非常依赖于研究技术的进步。如果没有生物电的研究和显微技术的发明和优化,人类对大脑的认识或许只能停留在蒙昧时代。

脑研究的发展史还让我们看到,与其他生命科学领域相比,脑科学领域具有很有趣的特点。这些独特性决定了科学家在接下来的一百年里将面临的主要挑战。

一个挑战是剖析大脑的结构。相比于循环系统的心脏、消化系统的肠胃等器官,神经系统的大脑的结构显然是最复杂的。深入到分子和细胞水平去剖析如此复杂的构造,是科学家尚未解决,在未来的一个世纪中将会面临的最大挑战。

面对这个挑战,科学家们先后提出了几种解决方案,比如其实已经失败的第一代大脑连接组计划。科学家们在十多年前提出了这个计划,希望用电子显微镜来重构大脑,结果用了超过5年的时间才将小鼠大脑中一块体积为0.013立方毫米的区域搞明白。这显然是一个不可能完成的任务。

脑中神经元之间的连接就像一座大城市里的千千万万条大街小巷,因此研究神经元间连接的工程非常浩大,很了不起。但这仍然不够。要弄清大脑的结构,还需要搞明白不同细胞的性质和连接的关系。因此,剖析大脑结构的这整个工程就像是需要搞清楚这座大城市的每幢建筑物里有多少住户,每个住户会跟哪些住户经常交往,以及每幢建筑物是做什么用途的等一系列问题一样。如果将小鼠的大脑和人类社会的大城市做一个类比,你就能体会到认识大脑——哪怕是小鼠的大脑——的难度究竟有多大了。大城市上海有2 600万人口,而小鼠大脑中的神经元多达7 000万个!目前最全面的小鼠神经元连接图谱也仅仅重建了不到2 000个小鼠神经元的连接。这就相当于一群科学家去一个陌生的大城市探险,在经过数年努力后只搞明白了一两幢建筑物里的住户情况。

面对这类似愚公移山的任务,科学家们接下来该怎么办?继续一幢建筑物接着一幢地勘察?还是先想出一个更聪明的工作计划?在这里,我显然没法给出一个明确的方案。在我们身处的21世纪,人工智能、量子计算,或者其他什么先进的研究技术可以助力脑科学研究,攻克大脑的奥秘?目前还没有人能给出一个满意的答案。

脑研究面临的另一个挑战是解析大脑的工作原理。大脑的结构虽然极其复杂,但剖析脑的结构毕竟还只是一个工程问题,哪怕可能要花上人类几百年的时间,至少看上去还是能实现的。科学家们面临的真正严峻考验,是搞清楚大脑的工作原理具体是怎么样的。比如,前文中提到过的那些重要问题:记忆是如何产生并存储的?人类的意识与其他动物有何不同,让人类具有人之为人的独特性?此外,人类的复杂行为甚至精神状态是如何被控制的?更别说目前让医生和科学家都束手无策的众多脑疾病——阿尔茨海默病、精神分裂症、自闭症等等——的具体机制了。

我相信真正革命性的脑科学发现必然需要研究数据的大量积累。从牛顿物理学到爱因斯坦的相对论历经了两百多年的积累,脑科学作为自然科学里最年轻的分支之一,在下一个革命性发现到来之前,必然需要在从基因到细胞,再到神经元间的连接等不同层面上建立起扎实的知识积累。

通过脑科学当下一个非常热门的应用领域——脑机接口,我们已经能够看到解析大脑控制运动的细胞机理,结合最新的电子技术与材料科学,有可能怎样拓展大脑的疆界,从而让瘫痪的病人支配肢体重新站起来,甚至可能读取大脑的奥秘,实现科幻电影中上传意识与记忆的场景。

大脑让人类成为万物之灵,而人类对大脑的深层次认识才刚刚开始。在科幻小说《三体》中,当人类面对更高级文明的威胁时,他们选择了将一个人类的大脑作为使节送给三体人,而恰恰是这个人类大脑窥探到了三体人文明的秘密。当我读到书中的这一段时,不禁为大脑的神奇感到震撼。

数千年来,大脑这个“已知宇宙中最复杂的物体”吸引了人类历史上最聪颖的头脑去破解它的奥秘。《大脑传》详实地记录了这些曲折的探索历程。相信一百年后的《大脑传》必将记录当今的无数科学家是怎样不畏艰险,探索大脑的奥秘的。向着未来,让我们出发!


仇子龙

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心高级研究员


仇子龙:认识大脑的历程


书名:《大脑传》
作者:[英] 马修·科布

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