提升记忆新希望：唤醒成年大脑中的沉默突触
麻省理工学院的神经科学家在成年大脑中发现了数百万的“沉默突触”（silent synapse），这是神经元之间未成熟的连接，在面临形成新记忆的需求时才会活跃起来。
目前为止，沉默突触被认为只存在于生命发育的早期阶段，用于帮助大脑学习所遇到的新信息。然而，麻省理工团队的新研究表明，在成年小鼠的大脑皮层中，约30%的突触是沉默突触。
研究者认为，这些沉默突触也许有助于解释成年大脑如何持续形成新记忆、学习新事物，而不需要修改已有的普通突触。
本研究的第一作者、麻省理工的研究生迪米特拉·瓦尔达拉基（Dimitra Vardalaki）表示：“这些沉默突触在寻找新的连接，而当重要的新信息出现的时候，相关神经元的连接就会加强。这使得大脑可以产生新记忆，而不会覆盖存储在成熟突触中的重要记忆——修改那些成熟突触要更加困难。”
- Matt Chinworth -
该论文近日刊登在《自然》杂志上。麻省理工学院麦戈文脑研究所成员、脑与认知科学副教授马克·哈奈特（Mark Harnett）是该论文的资深作者，麻省理工学院化学工程系副教授郑光勋（Kwanghun Chung）也是作者之一。
Vardalaki, D., Chung, K. & Harnett, M.T. Filopodia are a structural substrate for silent synapses in adult neocortex. Nature 612, 323–327 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05483-6
惊人的发现
几十年前，科学家首次发现沉默突触，当时它们主要被发现于年幼的小鼠和其他动物的大脑中。在早期发育的过程中，这些突触被认为能够帮助大脑获取大量信息，从而让幼年动物认识它们所处的环境，并学会与环境交互。小鼠的沉默突触被认为在出生后大约12天消失（相当于人类几个月大的时期）。
然而，部分神经科学家提出，沉默突触也许会持续存在到成年阶段，并帮助形成新记忆。这方面的证据已在成瘾研究的动物模型中发现，而成瘾被认为在很大程度上是一种与异常学习有关的障碍。
哥伦比亚大学的史蒂芬·福斯（Stefano Fusi）和拉里·阿博特（Larry Abbott）在该领域的理论性成果也表明，神经元必须表现出一系列不同的可塑性机制，才能解释大脑如何既能高效学习新事物，又能将其保留在长期记忆中。在这种情况下，必然存在一部分容易被建立或者被修改的突触，用以形成新记忆，而另一部分突触必须要稳定得多，用以留存长期记忆。
- Matt Chinworth -
在这项新研究里，麻省理工的团队起初并没有特意寻找沉默突触，而是在跟进哈奈特实验室的一个有趣的发现。在那篇论文里，研究者表明在一个神经元内，树突（从神经元中伸出的类似天线的延伸物）可以根据自身所处的不同位置，以不同的方式处理突触输入。
作为研究的一部分，研究者尝试测量不同树突分支中的神经递质受体，来观察这能否有助于解释其行为的不同。为此，研究者使用了eMAP技术（epitope-preserving Magnified Analysis of the Proteome，抗原表位保留的蛋白质组放大分析）。该技术由郑光勋研发，它让研究者得以扩增组织样本，标记其中的特定蛋白，使得获取超高分辨率图像变成可能。
在进行这种成像时，他们有了惊人的发现。哈奈特说：“我们首先观察到一个极不寻常、出乎意料的现象——到处都是丝状伪足（filopodia）。”
丝状伪足是从树突中延伸出来的纤细的膜突出，这一结构曾被发现过，但神经科学家们并不清楚它们的具体作用。这部分是因为丝状伪足非常小，用传统的成像技术很难看到。
- Matt Chinworth -
在得到了这个发现后，麻省理工的团队开始尝试使用eMAP技术，在成年小鼠大脑的其他部位寻找丝状伪足。令他们惊讶的是，在小鼠视觉皮层和大脑的其他部分发现了丝状伪足，其数量比之前所发现的多了10倍。他们还发现，丝状伪足具备称为NMDA受体的神经递质受体，但没有AMPA受体。
一个典型的活跃突触会同时具备这两种类型的受体，它们会与神经递质谷氨酸（glutamate）结合。NMDA受体通常需要与AMPA受体合作来传递信号，因为NMDA受体在神经元的正常静息电位下被镁离子阻断。因此，当AMPA受体不存在时，只有NMDA受体的突触不能让电流通过神经元的细胞膜，因此这些突触被认为是"沉默"的。
唤醒沉默突触
为了研究这些丝状伪足是否可能是沉默突触，研究者使用了一种被称为改良版本的膜片钳（patch clamping）技术。借助这种技术，他们模仿一个邻近神经元释放出神经递质谷氨酸的情形，来刺激丝状伪足，并监测在个别丝状伪足上产生的电活动。
利用这种技术，研究者发现，谷氨酸不会在接受输入的丝状伪足中产生任何电信号，除非解除NMDA受体中的镁离子阻断。研究者表示，这为将丝状伪足视为大脑中的沉默突触的理论提供了强有力的支持。
研究者还表明，他们可以通过将谷氨酸释放与来自神经元胞体的电流相结合，使这些突触“解除沉默”。这种联合刺激能促使沉默突触中积累AMPA受体，从而与附近正在释放谷氨酸的轴突形成强连接。
- Eva Vázquez -
研究者发现，将沉默突触转换为活跃突触要比改变成熟突触容易得多。
哈奈特说：“如果你从已经在运作的突触出发，这种可塑性规律就不起作用了。成年大脑中的突触有一个高得多的调节阈值，大概是因为你希望这些记忆具有相当的韧性。你不希望它们被不断重写。而丝状伪足正好可以被用于形成新的记忆。”
“既灵活，又强韧”
研究者表示，以上这些发现为阿博特和福斯的理论提供了支持，即成年大脑中含有具备高度可塑性的突触，可以被用来形成新的记忆。
哈奈特表示：“据我所知，这是第一个呈现丝状伪足在哺乳动物大脑中的实际运作方式的研究。丝状伪足使得记忆系统既灵活、又强韧。你需要灵活性来获取新的信息，但你也需要稳定性来保留重要的信息。”
如今，研究者正在人类大脑组织中寻找这些沉默突触的证据。他们还希望能研究这类突触的数量或功能是否受到衰老或神经退行性疾病等因素的影响。
哈奈特表示：“改变记忆系统的灵活性，使得改变行为和习惯或接受新的信息变得更加困难，这是完全有可能的。你还可以设想，如果能找到一些能够影响丝状伪足功能的分子，并试图操纵它们，或许能在我们衰老时恢复记忆系统的灵活性。”
*注这项研究得到了勃林格殷格翰基金、美国国立卫生研究院、麻省理工的James W. and Patricia T. Poitras基金、Klingenstein-Simons奖学金、Vallee基金会奖学金以及McKnight奖学金的资助。
作者：Anne Trafton l 译者：Andrew l 校对：玛雅蓝
编辑：M.W. l 封面：Eva Vázquez
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